فرهنگی

محقق : رخساره کیانی فر – علوم آزمایشگاهی

اختلافات اساسی میان متابولیسم نوکلئوتیدها در باکتری ها و سلول های پستانداران وجود دارد و حتی ، اختلافاتی میان انسان ها و حیوانات نیز موجود است . نوکلئوتیدهای پورین و پیریمیدین در بسیاری از عملکردهای مهم سلول شرکت دارند . نقش های متابولیک نوکلئوتیدها بسیار گسترده از نقش آن ها به عنوان مهیا کنندگان پیش سازهای  DNA  و RNA گرفته تا پیامبرهای ثانویه است . سطوح سلولی نوکلئوتیدهای پورین و پیریمیدین به وسیله مسیرهای سنتز در نو و بازیافت ( Salvage ) نوکلئوبازها و نوکلئوتیدهای با منشأ بیرونی و درونی ، حفظ می شود .

اسیدهای آمینه ، CO₂ ، کربن شماره ۱- تتراهیدروفولات وریبوز – ۵  فسفات به عنوان منبع کربن ، نیتروژن و اتم های اکسیژن برای نوکلئوتیدها در دسترس خواهند بود .

غلظت های درون سلولی نوکلئوتیدها ، در نهایت به وسیله ی آنزیم های تنظیم آلوستریک در مسیرهایی که محصولات نهایی نوکلئوتیدها ، به عنوان عوامل تنظیمی مراحل کلیدی در مسیر عمل می کنند کنترل می شود . برای همانند سازی DNA َ۲- داکسی ریبونوکلئوتیدها ، مستقیماً از ریبونوکلئوتیدها تولید شده و تولید آنها نیز به دقت به وسیله ی نوکلئوتیدهای ۵َ- تری فسفات به عنوان عوامل منفی یا مثبت ، تنظیم می شود .

هضم و جذب نوکلئوتیدها :

با این که پورین و پیریمیدین رژیم غذایی ما به میزان ناچیز در ساختمان اسیدهای نوکلئیک بافتی وارد می شود ( یا اصلاً وارد نمی شود ) ترکیباتی که به صورت نیم خوراکی تجویز می شوند در ساختمان اسیدهای نوکلئیک بافتها شزکت می نمایند . به عنوان مثال ، تیمیدین [H³ ] تزریقی در ساختمان  DNA تازه سنتز شده وارد می شود . این امر ، روشی برای اندازه گیری سرعت سنتز DNA در داخل و خارج بدن در اختیارمی گذارد .

آنزیم های ریبونوکلئاز و دزوکسی ریبونوکلئازپانکراس ، اسیدهای نوکلئیک موجود در مواد غذایی را به منونوکلئوتیدهای مربوط تجزیه می کنند . آنزیم های فسفاتاز زوده ای ، این منونوکلئوزیدهاهیدرولیز می کنند .

نوکلئوزیدها ممکن است توسط آنزیم های نوکلئوزیداز یا نوکلئوزیدفسفوریلاز به بازهای ازت دارو قند مربوط تجزیه شوند و یا این که مستقیماً جذب سلولهای مخاطی روده شوند . پنتوز ، فسفات و آدنین حاصل از عمل آنزیم ها ممکن است مجدداً در سنتز نوکلئوتیدها و اسیدهای نوکلئیک شرکت کنند . لیکن اکثر پورین ها و پیریمیدین ها ، پس از اکسید شدن توسط سیستم گزانتین واقع در جدار روده ها به اسید اوریک تبدیل شده و پس از ورود به خون ، دفع می شوند .

نقش ها و عملکردهای بیوشیمیایی نوکلئوتیدها :

نوکلئوتیدها و مشتقات آن ها ، نقش های گوناگون و حیاتی در متابولیسم سلولی بازی می کنند . نوکلئوتیدهای بسیار متفاوتی در سلول های پستانداران وجود دارد . برخی مثل ATP و NAD در غلظت های میلی مولارند ، در حالی که برخی دیگر نظیر dATP و AMP حلقوی که بسیار مهمند در غلظت های پایین تری وجود دارند .

عملکرد و نقش نوکلئوتیدها به طور خلاصه در زیر بیان می شود :

کلسترول ترکیب بسیار هیدروفوبیک است که یک گروه هیدروکسیل روی کربن شماره ی سه حلقه ی A دارد که اتصال یک اسید چرب روی ان امکانپذیر است تااستر کلستریل تولید شود . کلسترول تقریبا توسط تمام بافت های انسانی سنتز می شود. البته کبد، روده، کرتکس ادرنال و بافتهای تولید مثلی نقش عمده را بر عهده دارند .

مسیر سنتز کلسترول از طریق هیدرولیز پیوند تیو استری پر انرژی  استیل کوا و پیوند فسفات انتها یی ادنوزین تری فسفات  پیش می رود.کلسترول در سیتوپلاسم سنتز می شود. مرحله محدودکننده سرعت در سنتز کلسترول عبارت است ازهیدروکسی متیل کوآردوکتازسیتوپلاسمی که سبب تولید اسید موالونیک از هیدروکسی متیل گلوتاریل کوآ می شود. این آنزیم از طریق مکانیسم های متعدد تنظیم می شود: ۱- بیان ژن هیدروکسی متیل کوا ردوکتاز هنگامی که میزان کلسترول کم است فعال می شودکه منجر به افزایش سنتز کلسترول می شود . ۲- فعالیت  هیدروکسی متیل کواردوکتاز از طریق عمل پروتیین کینازی که توسط گلوکاگون فعال می شودکه سبب غیر فعال شدن هیدروکسی متیل کوا ردوکتاز می شود .پروتیین فسفاتازی که توسط انسولین فعال می شودکه سبب فعال شدن هیدروکسی متیل کواردوکتاز می شود تحت کنترل است ۳- دارو هایی مانند لواستاتین و مواستاتین مهار کننده ی رقابتی هیدروکسی متیل کواردوکتاز هستند این داروها برای کاهش کلسترل پلاسما در بیماران مبتلا به هیپر کلسترولمی مورد استفاده قرار می گیرد. تجزیه ساختمان حلقوی کلسترول در انسان امکان پذیر نیست.اتصال کمپلکس گیرنده هورمون استروییدی به    HRE   به ناحیه افزایش دهنده سبب فعال شدن ژن پیش بر که منجر به نسخه برداری می شود می گردد . دفع کلسترول از بدن یا از طریق تبدیل به نمک های صفراوی یا از طریق ترشح به درون صفرا امکان پذیر است.باکتری های روده ای می توانند کلسترول را است.باکتری های روده ای می توانند کلسترول را یا از طریق تبدیل به نمک های صفراوی یا از طریق ترشح به درون صفرا امکان پذیر است.باکتری های روده ای می توانند کلسترول را به کوپرستانول و کول استانول احیا کنند که همراه با کلسترول حجم استر های مدفوعی خنثی را تشکیل می دهند. نمک های صفراوی و فسفاتیدیل کولین از نظر کمی مهم ترین اجزای عالی تشکیل دهنده صفرا هستند.نمک های صفراوی عبارتند از اسیدهای صفراوی کونژوگه که توسط کبد تولید می شوند.اسید های صفراوی اولیه یعنی اسید کولیک و اسید کنودئوکسی کولیک آمفی آتیک هستند و می توانند به عنوان مواد امولسیفیه کننده عمل کنند. مرحله محدود کننده در سنتز اسید صفراوی توسط کلسترول-۷-آلفا –هیدروکسیلاز کاتالیزه می شود.این آنزیم توسط کلسترول فعال می شود وتوسط اسید های صفراوی مهار می گردد.بیش از اینکه اسید های صفراوی ازکبد خارج شوند،با یک مولکول گلیسین یا تائورین،کنژوگه می شود. و نمک های صفراوی اولیه را تولید می کنند.نمک ئهای صفراوی عبارت اند از :اسیدگلیکو کولیک و اسیدتائاروکولیک،اسید گلیکو کنوداکسی کولیک و اسید تائوروکنودئوکسی کولیک.

نمک های صفراو ی در مقایسه با اسیدهای صفراوی آمفیاتیک تر هستند و به همین دلیل امولسیفایر موثرتری می باشند.باکتری های روده می توانند گلیسین و تائورین را بردارند. و می توانند یک گروه هیدروکسی از هسته ی استروییدی بردارند تا اسید های صفراوی ثانویه،یعنی اسیددئوکسی کولیک و اسید لیتوکولیک تولید شود.صفرا به درون روده ترشح می شود.و بیش از ۹۵% نمک ها و اسیدهای صفراوی به شکل کارامد باز جذب می شود.این ترکیبات با انتقال فعال  از سلول های مخاطی روده به خون پورتال منتقل م یشوند و در خون پورتال توسط آلبومین به کبد حمل می شوند.(گردش انتروهپاتیک).در کبد اسیدهای صفراوی اولیه و ثانویه دوباره به نمک های صفراوی تبدیل می شوند. و به درون صفرا ترشح می شوند.در صورتی که کلسترول بیشتر از میزانی که بتواند توسط نمک های صفراوی و فسفاتیدیل کولین موجود به حالت محلول درآید،بیماری سنگ کلسترولی صفرا ممکن است بروز کند.لیپوپروتئین های پلاسما شامل:کیلومیکرون ها ،لیپوپروتئین های با چگالی بسیار کم،لیپوپروتئین های با چگالی کم،و لیپوپروتئین های با چگالی زیاد هستند.عملکرد این ترکیبات محلول نگه داشتن لیپیدها که شامل عمدتا تری اسیل گلیسرول ها و استرهای کلسترول هستند ،هنگام حمل و نقل میان بافت ها است.لیپوپروئین ها از هسته ی لیپیدی خنثی تشکیل شده اند که توسط پوسته ی آپو لیپوپروتئین ،فسفولیپید و کلسترول غیر استریفیه ی آمفیاتیک احاطه شده است.کیلومیکرون ها توسط سلول های مخاطی روده از لیپیدهای موجود در رژیم غذایی یعنی به طور عمده تری اسیل گلیسرول به اضافه لیپیدهای دیگری که در سلول های مخاطی روده ساخته شده اند ،سر هم می شوند و ذره ی کیلومیکرون در حالت تکامل از یک مولکول آپولیپوپروتئین B-84 برخوردار است .این ذرات از سلول های روده به سیستم لنفاتیک رها می شوند و از آن جا به خون می ریزند و در آنجا آپولیپوپروتئین Cو آپولیپوپروتئین E از HDL   دریافت می دارد ،و بدین ترتیب کیلومیکرون دارای عملکرد می شود .آپولیپوپروتئین C سبب فعال شدن لیپوپروتئین لیپاز می شود که این آنزیم خود سبب تجزیه ی تری اسیل گلیسرول ،کیلومیکرون به اسید های چرب و گلیسرول می گردد.اسیدهای چرب که رها می شوند یا ذخیره می شوند یا برای تولید انرژی مورد استفاده قرار می گیرند.گلیسرول توسط کبد متابولیزه می شود .بیماران مبتلا به کمبود لیپوپروتئین لیپاز یا آپولیپوپروتئین   c دچار انباشتگی قابل توجه کیلومیکرونها در پلاسما هستند (هیپرلیپوپروتئینمی نوع دو یاکمبود ارثی لیپوپروتئین لیپاز یا هیپر تری اسیل گلیسرولمی) پس از اینکه بیشتر تری اسیل گلیسرول برداشته شد ،آپولیپوپروتئین c به   HDL بازگردانده می شود و باقی مانده کیلومیکرون که بیشتر کلسترول موجود در رژیم غذایی را حمل می کند به گیرنده ای که آپولیپوپروتئین E را   مورد شناسایی قرار می دهد در کبد اتصال می یابد .ذره تحت آندستیوز قرار می گیرد و محتویات آن توسط آنزیم های لیزوزومی تجزیه می شوند.    VLDL های در حال تکامل درکبد تولید می شود و عمدتا از تری اسیل گلیسرول تشکیل شده اند .این ترکیبات حاوی یک مولکول آپولیپوپروتئین ۱۰۰ -Bهستند .مانند کیلومیکرون های در حال تکامل، VLDL  نیز آپولیپوپروتئین C و آپولیپوپروتئین E   را از HDL پلاسما می گیرند. عملکرد   VLDL  ها عبارت است از حمل و نقل تری اسیل گلیسرول از کبد به بافت های محیطی که در آنها لیپوپروتئین لیپاز به تجویز لیپید می پردازد.با برداشته شدن تری اسیل گلیسرول از  VLDL  این ذره به دریافت استرهای کلسترول از HDL  می پردازد .این فرآیند توسط پروتئین ناقل استر کلسترول انجام می شود و در نهایت VLDLدر پلاسما به  LDL تبدیل می شود.که ذره ای بسیار کوچکتر و چگال تر است .آپولیپوپروتئین C آپولیپوپروتئین  E  به  HDL   بازگردانده می شود.اما     LDLآپولیپوپروتئین  B-100 را  نگه می دارد .   این آپو لیپو پروتیین ها توسط گیرنده های سطحی بافتهای محیطی و کبد مورد شناسایی قرار می گیرد. LDL ها تحت اندوستیوز با واسطه گیرنده قرار می گیرند، و محتویات آن توسط لیزوزوم ها تجزیه می شود. کمبود گیرنده LDL که دارای عملکرد باشد سبب هیپر لیپیدمی نوع دو  ( هیپر لیپیدمی ارثی ) می شود . کلسترول اندوسیتوز شده سبب مهار شدن  HMG    کوا ردوکتاز می شود .

LDL  که دارای عملکرد باشد سبب هیپر لیپیدمی نوع دو (هیپر لیپیدمی ارثی) می شود. کلسترول اندوسیتوز شده سبب مهار شدن  HMG    کوا ردوکتاز می شود.